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《Protein&Cell》(IF:10.16)︱ 北医三院男科姜辉教授团队合作发表雄激素合成调控的重要机制

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青少年第二性征发育迟缓,成年人性欲下降及性功能障碍,老年人骨质疏松,精力耐力减退、脾气暴躁、易怒,这一切可能都是雄激素缺乏在作祟,雄激素在男性一生的“全生命周期”中均发挥着重要作用。睾酮是一种重要的雄性激素,睾酮合成不足可导致原发性或迟发性性腺功能减退症,进而引发男性性功能障碍、体脂含量增加、肌肉力量及骨密度降低、记忆力和认知能力减退、情绪抑郁等一系列症状,严重影响男性的正常生活。然而,目前人们对于雄激素缺乏及男性性腺功能减退症的发病机制知之甚少。

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2020年10月13日,北京大学第三医院男科姜辉教授课题组与中科院动物所李卫教授课题组以及北京医院李国平教授课题组合作在《Protein & Cell》杂志以letter形式在线发表了研究论文“Sirt1 regulates testosterone biosynthesis in Leydig cells via modulating autophagy”,研究中发现在睾丸间质细胞中,去乙酰化酶Sirt1可以调节自噬相关蛋白LC3的乙酰化水平调控自噬水平进而促进睾酮合成,为雄激素缺乏及其他相关疾病的可能治疗方案提供全新的视角。

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在该项工作中,研究人员首先构建了在睾丸间质细胞中Sirt1特异敲除小鼠模型,结果发现睾丸间质细胞中Sirt1的特异性敲除能够引起小鼠血液睾酮浓度显著降低,进而导致小鼠交配行为、频率以及持续时间等性行为明显降低,其表型与男性迟发性性腺功能减退症非常类似。同时研究团队发现睾丸间质细胞中特异性敲除Sirt1以后细胞内的脂类大量减少,预示敲除小鼠中睾酮水平的降低可能是由于Leydig细胞中胆固醇原料不足导致的。

已有报道表明,Sirt1是重要的自噬调控蛋白,它可以直接乙酰化修饰自噬蛋白LC3和ATG7来调控它们从细胞核转移到细胞质中。研究团队前期工作也发现睾酮水平的下降与LOH患者睾丸间质细胞中自噬水平的降低密切相关。自噬除了参与细胞内脂类的消耗之外还参与了胆固醇等的吸收,睾丸间质细胞中自噬的阻断导致雄激素合成原料胆固醇吸收的障碍,进而导致雄激素合成不足。为了证明Sirt1是否可以通过调控自噬流而参与睾酮生成过程,研究团队检测了自噬相关蛋白LC3 的乙酰化水平,发现敲除小鼠中LC3乙酰化水平显著升高进而影响LC3的出核,从而导致自噬流出现异常。进一步研究发现,敲除Sirt1后细胞内脂蛋白受体SR-BI的一种负调控蛋白,NHERF2的降解受到抑制,导致细胞内SR-BI的蛋白水平降低,阻碍了细胞对胆固醇的吸收,最终引起间质细胞中的睾酮合成减少。

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这些结果表明去乙酰化酶Sirt1可以调控自噬相关蛋白的乙酰化水平,调控自噬,从而参与胆固醇等的吸收促进睾酮的合成,睾丸间质细胞中Sirt1的敲除导致雄激素合成原料胆固醇吸收的障碍,进而导致雄激素合成不足,而Sirt1异常可能是导致性腺机能减退症发生的重要原因。这项研究不但揭示了雄激素缺乏和性腺机能减退症的潜在致病新机制,同时也为该疾病的诊治提供了新的思路。

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李卫教授是中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室研究员,蛋白质修饰与配子发生研究组组长,科技部”中青年科技创新领军人才”,国家重点研发计划、自然科学基金重大研究计划重点项目和杰出青年基金项目负责人。李卫研究员主要从事生育力维持与重塑方面的研究,从配子成熟、减数分裂、体细胞-生殖细胞互作和干细胞维持与分化四方面系统深入地解析了不孕不育的发病机理,从而为生殖和衰老相关疾病的诊治提供新的靶点和思路。迄今已在Nature、Adv Sci、Nat Commun、J Cell Biol、Am J Hum Genet、EMBO J、PNAS、Cell Res、Nucleic Acids Res、Autophagy、Cell Death Differ、EMBO Rep、eLife等杂志发表论文80余篇。担任动物学会生殖生物学委员会常务委员、细胞生物学会细胞器生物学分会秘书长、中国妇幼保健协会生育力保存专业委员会常委、生物物理学会衰老生物学分会理事、《Sci Rep》编委等职务。

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北京大学第三医院姜辉教授团队与中科院动物所李卫教授团队长期在男性不育、男性性腺机能减退症等领域开展深入合作,此篇文章的发表也是两个团队合作的亮点之一。近些年姜辉教授团队除了在男科疾病的临床诊治和科普教育方面做了大量前沿和开创性的工作,还在男性不育、性功能障碍和性腺机能减退等领域开展了深入的基础研究,团队连续获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、卫生部重大专项、北京市自然科学基金、北京大学临床+X项目等资助,在Gut、Protein & Cell、Fertility & Sterility、Andrology等国内外学术期刊发表文章一百余篇,率领团队牵头十余项新药临床研究,先后获得华夏医学科技奖、北京医学科技奖、中华医学科技奖等奖项。姜辉教授还兼任美国德克萨斯大学休斯顿医学中心客座教授、中国性学研究院院长、全球华人男科及性医学会主席、国际性医学会执委、中华医学会男科学分会前任主委、北京医学会男科学分会候任主委等,担任《中国性科学》杂志社社长、《Basic and Clinical Andrology》副主编、《Asian Journal of Andrology》副主编、《中国生育健康杂志》副主编、《中国计划生育学杂志》常务编委、《中国男科学杂志》编委、《生殖医学杂志》编委等职务。

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